《暗黑破坏神4》的剧情设定在《暗黑破坏神3》的事件之后，具体发生在夺魂之镰数十年之后。在这个时期，黑暗灵魂石被摧毁，三大罪恶之源被击溃，死亡天使马萨伊尔倒下，无数生命消逝，庇护之地的居民在最黑暗的时代里苦苦挣扎。多年后，随着万物逐渐复苏，一个古老的威胁开始蠢蠢欲动，一个新的传奇冒险将由玩家主导展开。
故事的核心人物是莉莉丝和伊纳瑞斯，这两位分别是恶魔之主墨菲斯托的女儿和大天使泰瑞尔的副官。他们曾因为对无尽杀戮的厌倦而联手，策划了一场阴谋，夺取了圣物世界之石的控制权，并用它创造出了庇护之地。他们的结合还诞生了一个全新种族——奈非天。然而，随着时间的推移，莉莉丝和伊纳瑞斯的理念出现了分歧，莉莉丝为了保护她的后代，将伊纳瑞斯放逐到虚空，并用世界之石削弱了他们的影响。最终，伊纳瑞斯被墨菲斯托囚禁在烈焰地狱中，而莉莉丝则被放逐到虚空中。
在《暗黑破坏神4》中，莉莉丝被某种方式从虚空中唤回，重返庇护之地，而伊纳瑞斯则在圣光大教堂中重建，准备对抗莉莉丝和庇护之地中的恶魔。玩家将扮演一个英雄，探索庇护之地，揭开隐藏的秘密，并与莉莉丝和伊纳瑞斯之间的冲突作斗争。游戏的主线任务丰富，包含许多不同的章节和支线任务，玩家可以在探索过程中发现莉莉丝的祭坛，这些祭坛由莉莉丝的第一代子嗣建立，并为玩家提供永久的核心属性加成。
总的来说，《暗黑破坏神4》的剧情围绕莉莉丝和伊纳瑞斯的复杂关系以及他们对庇护之地的影响展开，玩家将在这片土地上展开一段充满冒险和挑战的旅程。